在沧州，主角与胡斐和袁紫衣相遇，胡斐找到胡一刀的墓，挖出冷月宝刀，主角加入三人一同对抗田归农，最终胡斐与程灵素结拜。胡斐随后前往西边寻找程灵素，而主角则与苗若兰南下追寻。在武昌城，主角和程灵素再次踏上江湖之旅，化解了程灵素心中的结。两人前往华阴城的药王庙，诱出石万嗔，并与之战斗。程灵素牺牲自己帮助主角，两人虽中毒但通过药材得以解毒。主角得知程灵素吸出了他的毒血，虽恢复了一些，但寿命却大为缩短。随后，主角带着马春花、程灵素和苗若兰参加沧州城的掌门人大会，以女装身份出现，程灵素假扮薛鹊混入。在大会中，主角与程灵素、胡斐共同对抗福康安等大内高手和各门派弟子，成功获得镶白旗四十二章经。程灵素和袁紫衣与汤沛、马春花和苗若兰分别对抗田归农等，最终被铁骑围住。主角、程灵素、马春花和苗若兰联手，战胜了各路高手和满清铁骑，获得闯王军刀、飞狐外传和闯王藏宝图。在二周目之后，掌门人大会结束后，主角一行人天山天池剧情，胡斐加入队伍。根据藏宝图的坐标，主角一行人找到了闯王宝藏，先群殴雪怪，使用凤头珠钗打开左边的巨石，再击败赛尚阿等人。最后，主角与苗若兰调查冰壁中间部分，战胜飞天狐狸和雪怪，获得雪山飞狐。杏林支线中，程灵素可以选择救活青青、治疗俞岱岩、救活丁典，并在天龙聚贤庄剧情后见薛慕华。程灵素可选择天赋圣手回天，提高医疗和解毒效果。
